חשיפת מנגנון סלולרי המתקדם עבור חיסוני mRNA

צוות מחקר בראשות ד"ר קים ו. נרי

צוות חוקרים בראשותו של ד"ר קים ו. נרי, מנהל המרכז לחקר RNA במכון למדע בסיסי (IBS), חשף מנגנון סלולרי קרדינלי המשפיע על פעולתם של חיסוני mRNA וטיפולים רפואיים. המחקר, שפורסם לאחרונה בכתב העת המדעי Science, מציע הבנה מעמיקה של אופן העברת החיסונים בתאים ועלול לסלול את הדרך לחיסונים וטיפולים יעילים יותר המבוססים על RNA.

הגדרת mRNA וחשיבותו

RNA מסר (mRNA) הוא החומר הגנטי המדריך את התאים במבעית חלבונים. הוא משחק תפקיד מרכזי בחיסוני mRNA, כדוגמת אלה בשימוש במאבק נגד COVID-19, ומשמש ככלי פוטנציאלי בתחום הטיפול במחלות כגון סרטן והפרעות גנטיות. עם זאת, כדי ש-mRNA זר, כמו זה בחיסונים, יהיה אפקטיבי, עליו להתחמק ממנגנוני ההגנה הטבעיים של הגוף.

גישות מחקריות וממצאים

מחקר זה נעשה באמצעות סינון נוקאאוט על בסיס טכנולוגיית CRISPR, שנועד לזהות את הגורמים הסלולריים המעורבים בהעברת mRNA לתאים. באמצעות שימוש בספריית CRISPR הממוקדת ב-19,114 גנים, היו החוקרים יכולים למצוא שלושה גורמים עיקריים המאפשרים ספיגה של mRNAs אקסוגניים.

1. תפקיד ההפרין סולפט (HSPG)

הצוות גילה כי ההפרין סולפט, גליקופרוטאין הנמצא על פני התא, יש תפקיד מרכזי בהבאת ליפיד ננואור דולף (LNPs) וקידום הכניסה של mRNA לתוך התא.

2. Z-ATPase

המחקר גם זיהה את V-ATPase, משאבת פרוטון באנדוזום, אשר גורמת בתגובה ל-LNPs להיות טעונים חיובית. זה מאפשר להם לשבש באופן זמני את הממברנה האנדוזומלית ולשחרר את ה-mRNA לציטופלזמה.

3. תפקיד TRIM25

בנוסף, נתגלו השפעותיו של חלבון TRIM25, המעורב במנגנון ההגנה הסלולרי. TRIM25 נקשר ל-mRNAs אקסוגניים ומאיץ את השפלתם, מה שמונע מהם לפעול.

מנגנון ההמלטות של חיסוני mRNA

ממצא קרדינלי במחקר היה שמולקולות mRNA המכילות שינוי בשם N1-methylpseudouridine (M1ψ) עשויות להתחמק מתשומת הלב של TRIM25. שינוי זה מונע מחבור TRIM25 ל-mRNA ומשפר את היציבות והאפקטיביות של חיסוני mRNA.

חשיבות יוני הפרוטון

המחקר גם מדגיש את התפקיד המרכזי של יוני הפרוטון בתהליך זה. כאשר LNPs פורצים את הממברנה האנדוזומלית, יוני הפרוטון משתחררים לציטופלזמה ומפעילים את TRIM25. זה נחשב לאות המתריע על RNA זר, שמעורר תגובה הגנתית בתא.

סיכום והכיוונים לעתיד

ד"ר קים ו. נרי ציין כי הבנת התגובות התאית לחיסוני mRNA היא חיונית להתקדמות במחקר ובפיתוח טיפולים יעילים יותר. "לפתח טיפולי RNA יעילים מחייב אותנו למצוא דרכים לעקוף את מנגנוני ההגנה הסלולריים," הוסיף.

מחקר זה לא רק משפר את האפשרויות להבאת חיסונים מבוססי mRNA, אלא גם יוצר מסגרת לפיתוח טיפולים עתידיים למגוון רחב של מחלות